【行业】医药生物行业-CART疗法兴起(32页)

肿瘤是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞是一种不正常的细胞,表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上,免疫细胞可以随时清除不正常的细胞,从而把肿瘤消灭于萌芽状态,即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生,而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展,其恶性程度渐进增加,并最终发生广泛转移。“肿瘤免疫编辑”学说提出,癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程,此过程可以分为三个阶段:清除(Elimination)、平衡(Equilibration)和逃逸(Escape)。

肿瘤免疫治疗的分类。肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法,通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答,特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长,打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制,从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显,正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向,被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

TCR -T和CAR-T的区别。T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌,在肿瘤免疫应答中起主要作用,对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。但是,使用内源性T细胞进行肿瘤免疫治疗时,靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex,MHC)作用,即“MHC限制性”。然而,肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降,破坏抗原加工过程,降低肽段免疫原性。这样长期形成的免疫逃逸机制,能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击,肿瘤快速增殖。此外,人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少,并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原,使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除,数量进一步减少。因此,提高提高T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进“T淋巴细胞受体”,因而产生了这两种细胞免疫治疗技术:TCR-T和CAR-T。

CAR-T技术的原理就是通过基因工程技术将能够识别和结合特异性肿瘤抗原的单链抗体与T淋巴细胞内的信号分子进行融合,通过病毒载体或转座子系统等转染T淋巴细胞,使T淋巴细胞表面表达嵌合抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T淋巴细胞,即CAR-T细胞,可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原并裂解肿瘤细胞,使效应T淋巴细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境,从而打破宿主免疫耐受状态,杀灭肿瘤细胞。

CAR-T细胞的组成包括抗原结合区、跨膜链接区和胞内信号区三个部分。胞外区主要是单克隆抗体的单链可变区序列(scFv),可识别肿瘤特异性抗原;胞内区主要是T细胞受体CD3的ζ链或者是免疫球蛋白Fc受体的γ链(FcRγ),向细胞内转导胞外识别的信号。

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